赵高派出十多名自己的门客,假扮御史、谒者、侍中,轮流交换审讯李斯,李斯交代的全都是实情,赵高又派人再次拷打李斯。后来二世皇帝派人审讯李斯,李斯以为像从前一样,最终没有更改屈打成招的口供。李斯认罪的口供呈送给皇帝,皇帝高兴地说:“如果没有赵高,我险些被丞相出卖了。”等到二世皇帝派去审讯三川郡守李由的人回来,楚军已经将李由杀死。使者来到后,正赶上李斯被交给司法官吏问罪,赵高捏造了全部李斯谋反的罪状,把没有的说成有的,于是判处李斯五刑,在咸阳街市腰斩。李斯走出监狱之后,和他的二儿子一同被押解。李斯回头对他的二儿子说:“我想和你再牵着黄狗,一起到上蔡东门外去打猎,好吗?”父子二人相对恸哭,李家三族全部被诛杀。二世皇帝任命赵高为丞相,无论大小事情全部由赵高作主。
秦二世皇帝三年甲午(公元前207年)
当初,中丞相赵高想要在秦朝专权,怕群臣不听他的话,就先设下一计试验一下,他将一头鹿献给秦二世皇帝,并说道:“这是马。”二世皇帝笑着说:“丞相中邪了吗,把鹿叫成马?”赵高问周围的人,大家有的沉默,有的顺着赵高的话说是马,也有人说这是鹿。赵高暗中把那些说是鹿的人治罪。后来群臣都害怕赵高,没有人敢说他不对。